Lunedì, 22 Maggio 2017 19:41

Osteoporosi

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Osteoporosi

L’osteoporosi è un disordine scheletrico caratterizzato da una riduzione della resistenza ossea che predispone a un aumento del rischio di frattura. La resistenza ossea riflette l’integrazione tra densità ossea e qualità ossea.

 

Epidemiologia dell’osteroporosi

L’osteoporosi rappresenta una malattia di notevole rilevanza sociale. La sua incidenza aumenta con l’età sino a interessare la maggior parte della popolazione oltre l’ottava decade di vita.

Si stima che ci siano oggi, in Italia, circa 3,5 milioni di donne ed 1 milione di uomini affetti da osteoporosi.

Poiché nei prossimi 20 anni la percentuale della popolazione italiana al di sopra dei 65 anni d’età aumenterà del 25%, dovremo attenderci un proporzionale incremento dell’incidenza dell’osteoporosi.

Il “life time risk” di andare incontro a una tipica frattura osteoporotica a carico dei corpi vertebrali, del femore prossimale o del polso distale è del 15% circa per ogni sito e del 40% per un qualsiasi sito.

Di seguito alcune statistiche:

  • Nella popolazione italiana oltre i 50 anni d’età il numero di fratture di femore è superiore alle 100.000 unità/anno.
  • Alterazioni morfologiche vertebrali sono state riscontrate in oltre il 20% dei soggetti di +65 anni d’età di entrambi i sessi.
  • I pazienti con frattura del femore prossimale presentano, entro un anno dalla frattura, un tasso di mortalità del 15-30%.
  • Tra gli anziani le fratture osteoporotiche rappresentano una delle maggiori cause di mortalità, con una incidenza sostanzialmente sovrapponibile a quella per ictus e carcinoma mammario e 4 volte superiore a quello per carcinoma endometriale.
  • Il 50% delle donne con frattura di femore presenta inoltre una consistente riduzione del livello di autosufficienza e, in circa il 20% dei casi, richiede una istituzionalizzazione a lungo termine.

 

Classificazione

 Osteoporosi Primitive

  • Postmenopausale
  • Senile
  • Giovanile idiopatica

 

Osteoporosi Secondarie

Cause farmacologiche

  • Corticosteroidi
  • Alcool
  • Alluminio, Anticonvulsivanti, Litio, Chemioterapia/immunosoppressori, Eparina

Patologie renali

  • Ipercalciuria, Osteodistrofia renale, Nefropatia da analgesici, Acidosi tubulare, Litiasi renale idiopatica

Patologie endocrine

  • Ipogonadismo (primario/secondario), Iperparatiroidismo , Ipertiroidismo, Ipercortisolismo

Patologie gastrointestinali

Patologie che determinano una diminuzione dell'assorbimento di Calcio e Vitamina D.

  • Malattie colestatiche, Sindromi da malassorbimento (es. morbo celiaco, IBD
  • nutrizione parenterale, Gastrectomia subtotale

Cause ematologiche/infettive:

  • Mastocitosi, Mieloma, leucemia, linfoma, Malattia di Gaucher , AIDS, Emocromatosi,Talassemia

Disordini del connettivo

  • Spondilite anchilosante, Omocistinuria, Sindrome di Marfan, Osteogenesi imperfetta, Artrite reumatoide

Osteomalacia

  • Deficienza/resistenza Vit D, Ipofosfatasia, Ipofosfatemia

Altro

  • Amiloidosi, Immobilizzazione, Sclerosi multipla, Porfiria, Basso BMI, Scoliosi idiopatica

 

Fattori di Rischio

Sesso femminile, menopausa  prematura, età, amenorrea primaria o secondaria, ipogonadismo maschile primitivo o secondario, basso peso corporeo, fumo di sigaretta, etnia europea o asiatica, storia di fratture atraumatiche, bassa densità minerale ossea (BMD), trattamento cortisonico, familiarità per frattura di femore, malattie neuromuscolari, eccessivo consumo di alcol, immobilizzazione protratta, basso apporto di calcio, carenza di vitamina D.

 

Fisiopatologia

Nell'osteoporosi diminuisce la massa dell’osso ma diminuiscono soprattutto le interconnessioni tra i vari segmenti del tessuto osseo: questo conduce a una progressiva rarefazione. Esistono due tipi di struttura ossea: l'osso corticale e l'osso trabecolare.

 

Osso Corticale

  • Ha una porosità <15%
  • rappresenta l'80% della massa scheletrica totale
  • ha una funzione sostanzialmente strutturale
    • di protezione
    • e locomotoria

Osso Trabecolare

  • Ha una porosità del ~30-90%
  • rappresenta il 20% della massa scheletrica totale
  • ha una funzione prevalentemente metabolica
    • che deriva da un'alta superficie di contatto
    • ha un metabolismo 6-8 volte superiore rispetto dell’osso corticale: attivazione e disattivazione osteoblasti/osteoclasti!

 

 

Resistenza Ossea

La resistenza ossea dipende da una serie di proprietà, di struttura e materiali!

Proprietà Strutturali:

  • Macroarchitettura
    • Geometria
  • Microarchitettura
    • Connettività trabecolare
    • Spessore/porosità corticale

Proprietà Materiali:

  • Mineralizzazione
  • Collagene
  • Micro-danni/micro-fratture

E' importante sottolineare che la quantità d’osso non è tutto: è importantissima la disposizione delle lamelle ossee. La resistenza alla compressione di trabecole interconnesse tra loro è molto maggiore rispetto a trabecole sconnesse.

 

Cosa succede alla menopausa?

Diminuisce il volume trabecolare, il numero di trabecole  mentre aumenta la separazione tra le trabecole e la porosità corticale.

 

Mineralizzazione Ossea

  • Il grado di mineralizzazione dell’osso (direttamente proporzionale alla BMD) deve essere ad un optimum per raggiungere un’elasticità dell’osso fisiologica.
  • Se l’osso è ipermineralizzato (e questo accade in alcune patologie come ad es. nell'osteopetrosi), si crea un osso "vetrato" che si rompe più facilmente, come fosse un bicchiere di vetro.
  • Se si crea invece il contrario, ovvero un osso ipo-mineralizzato (es. ostemalacia), l’osso perde la capacità di sostegno e si deforma gravemente.

 

Microstruttura ossea: stretta relazione tra componente minerale e collagene

È la deposizione dei minerali (calcio e fosforo) all’interno di barre di collagene a formare le fibre ossee.

L’osso è una struttura composita, costituita da collagene di tipo I e da una componente minerale, principalmente nella forma di cristalli di idrossiapatite. Differenze nella quantità di collagene o nel tipo di interconnessioni, così come nella quantità di minerale oppure nella dimensione o la forma dei cristalli possono contribuire alla resistenza ossea.

 

Turnover (Rimodellamento) Osseo

Il 10% circa di uno scheletro adulto si rinnova ogni anno per il susseguirsi continuo di 2 opposti processi strettamente collegati.

Un ciclo completo dura circa 100-200 giorni  e lo scheletro è completamente rinnovato ogni 8-10 anni.

Il processo di formazione ossea (osteoblasti) e quello di riassorbimento osseo (osteoclasti) deve essere bilanciato.

Le fasi cellulari del processo di rimodellamento sono le seguenti:

  • fase quiesciente dell’osso
  • attivazione di osteoclasti, che provocano un riassorbimento per un periodo di circa 2 settimane
  • apoptosi degli osteoclasti
  • neoformazione di tessuto osseo ad opera degli osteoblasti che agiscono per circa 3 mesi

 

Gli osteoclasti, i cui precursori sono i monociti, vengono ad essere attivati per azione del RANK, una citochina il cui recettore è detto RANK-L.

A frapporsi tra RANK e RANK-L vi è l’osteoproteogerina che è un recettore circolante, solubile per RANK-L, che blocca l’attivazione degli osteoclasti e dunque il riassorbimento osseo.

  • Stimolano RANK-L: svariate interleuchine, vitamina D e paratormone, i glucocorticoidi. Mentre l'azione di Vit. D e Paratormone è fisiologica e dunque non pericolosa, l'azione ad esempio del Desametasone (glucocorticoide di sintesi) è invece estremamente pericolosa, poichè attiva in modo incontrollato gli osteoclasti.
  • Stimolano l'osteoproteogerina: estrogeni e TGF-B.

 

Se si ha uno sbilanciamento di questo meccanismo verso l’attività degli osteoclasti ecco che le cavità di riassorbimento si configurano come punti deboli sulla superficie dell'osso la cui resistenza è ridotta.

 

 Osteoporosi Senile (primaria)

Ci sono una serie di spiegazioni per cui nell'anziano l'osteoporosi è più frequente:

  • Il soggetto anziano si alimenta spesso poco e male, introducendo poco calcio e poca vitamina D, e, inoltre
  • spesso si espone poco al sole
  • il suo fegato, importante per la prima idrossilazione della vitamina D, funziona meno
  • i suoi reni, responsabili della seconda idrossilazione della vitamina D funzionano meno
  • quando viene a mancare la vitamina D il calcio viene assorbito ancora meno. L'ipocalcemia che ne consegue stimola il Paratormone il quale riassorbe il calcio dalle ossa.

Tutto questo conduce a fragilità ossea ed aumento del rischio di frattura.

  

Osteoporosi Post-Menopausale

In menopausa si ha un deficit di estrogeni, il quale determina:

  • Riduzione dell’assorbimento di calcio
  • Il reclutamento di una serie di Interleuichine : in particolare IL-1 e TNF-alfa i che stimolano IL-6 e CFF: spesso la donna in post menopausa diventa obesa viscerale con infiltrazione macrofagica del tessuto adiposo che li produce!
  • Riduzione di OPG e TGF-Beta

Ciò provoca il blocco degli osteoblasti e la stimolazione degli osteoclasti -> perdita di Osso.

 

In sintesi, l’osteoporosi è una malattia caratterizzata da una compromissione della resistenza ossea, piuttosto che dalla sola riduzione della massa ossea: le carenze nutrizionali, la mancanza di esercizio fisico e gli squilibri ormonali agiscono negativamente sul rimodellamento osseo con sbilanciamento a favore della distruzione dell'osso mediata dagli osteoclasti.

La qualità dell’osso è coinvolta almeno quanto la sua quantità nel determinare la resistenza ossea

 

Diagnostica

Iter Diagnostico Osteoporosi

  • Anamnesi: è necessario conoscere l'età della menopausa, le abitudini nutrizionali, la presenza di fratture recenti o pregresse, la familiarità per osteoporosi e fratture, l'abitudine tabagica, la presenza di patologie concomitanti che aumentino il rischio di frattura.
  • Densitometria osseo ( DXA, QCT, QUS)
  • Studio morfometrico
  • Studio laboratoristico

 

Clinica dell’osteoporosi

  • Fratture di femore
  • Fratture di polso
  • Fratture vertebrali
    • Modificazioni della forma corporea e sue conseguenze: le fratture vertebrali comportano importanti conseguente sullo stato di salute generale della paziente
      • Cifosi
      • Calo di altezza
      • Protrusione dell’addome
      • Ridotta capacità polmonare
      • Esofagite da reflusso

 

Caratteristiche del Dolore

L'osteoporosi è una malattia silente. Nella maggior parte dei casi non è presente alcun sintomo finché non si verifichi una frattura.

Osteoporosi

  • Sede del dolore: nell'osteoporosi la sede del dolore è più spesso a carico del rachide dorso-lombare. Un dolore cervicale o un dolore al femore o al tarso NON può essere legato all'osteoporosi.
  • Modalità di insorgenza: in funzione del carico prolungato

Osteoartrosi

  • Sede del dolore:
    • rachide cervicale
    • rachide lombare
    • articolazione coxo-femorale
  • Modalità di insorgenza:
    • all’inizio del movimento, associato a rigidità

 

Diagnosi di Laboratorio

La normalità dei seguenti semplici esami bioumorali di I° livello esclude nel 90% dei casi altre malattie o forme di osteoporosi secondarie (Raccomandazione grado A)

Esami di 1 livello:

  • VES
  • Emocromo completo
  • Protidemia frazionata
  • Calcemia
  • Fosforemia: cioè vedo com’è lo stato del calcio e del fosforo
  • Fosfatasi alcalina totale
  • Creatininemia
  • Calciuria 24h: se trovo una ipocalciuria significa che non lo caccia fuori, lo tiene tutto dentro!

Esami di 2 livello:

  • Transaminasi
  • TSH, FT4, FT3
  • Paratormone sierico: l’iperparatiroidismo primitivo o secondario è in agguato
  • 25-OH-vitamina D sierica
  • Corticosuria/24 ore
  • Testosterone libero nei maschi: per capire se è ipogonadico !
  • Elettroforesi proteine urinarie
  • Anticorpi anti-gliadina o anti-endomisio o anti-transglutaminasi: una celiachia sottostante determina un alterato assorbimento del calcio!
  • Esami specifici per patologie associate
  • Marker specifico di turnover osseo

 

Anomalie Laboratoristiche suggestive per OP secondaria

  • Glicemia ↑: sospetto diabete
  • Creatinina ↑: nefropatie
  • Transaminasi ↑: epatopatie
  • Elettroforesi ↑ : mieloma multiplo
  • Emoglobina ↓ : disordini ematologici (es. mieloma)
  • Fosfatasi alcalina ↑ : epatopatie, morbo di Paget, fratture
  • Albumina ↓ : malnutrizione
  • Calcemia ↑/↓ : PHPT, neoplasie / malassorbimento, osteomalacìa
  • Fosforemia ↓ : osteomalacìa
  • Calciuria ↑/↓ : ipercaliuria/malassorbimento, osteomalacia

 

Markers di Turnover Osseo

Marker di formazione

Un aumento di questi marker vuol dire che l’osso si sta formando:

  • isoenzima osseo della Fosfatasi Alcalina
  • osteocalcina

Marker di riassorbimento

  • Fosfatasi acida tartrato resistente
  • Calciuria (e idrossiprolina nelle urine)
  • CROSSLAPS = telopeptidi del collageno di tipo 1 in siero e urine: i crosslaps sono le porzioni al termine dell’elica del collagene, sono i telopeptidi N- e C- terminali. La piridolina e da desossipiridolina legano una catena all’altra. Misuro l’escrezione urinaria di questi telopeptidi: se sono alti vuol dire che l’osso si sta distruggendo, il collagene si sta disfacendo! Avere un elevato CROSS LAPS vuol dire che la donna deve essere supplementata.

I markers di turnover osseo hanno un’ottima capacità sia di predire il rischio di frattura, sia di valutare rapidamente la risposta e la compliance alla terapia.

 

Densitometria Ossea

Non si ripete mai prima di 2 anni poiché l'esito di una MOC riflette la condizione ossea dell'ultimo anno di vita. Si misura la densità minerale ossea , il BMD che è il rapporto tra il contenuto minerale e area.

 

BMD = BMC (grammi) / Area (cm2)

 

*BMD=bone mineral density

*BMC=bone mineral content

 

Calcolo del T- e dello Z- Score

Z-score: nel Z-score la popolazione di riferimento è rappresentata da soggetti normali dello stesso sesso ed età. Esprime la differenza tra il valore densitometrico rilevato nel paziente e il valore teorico medio per quel sesso ed età.

T-score: nel T-score la popolazione di riferimento è rappresentato da soggetti sani di 30 anni appartenenti allo stesso sesso. Esprime la differenza tra il valore densitometrico del paziente e il valore teorico medio iniziale (picco di massa ossea).

 

T-score = BMD (paziente) – BMD (popolazione di riferimento) / DS

 

**si misura in deviazioni standard

 

Il T-score tiene pertanto conto del “vero normale” ed è preferito rispetto al Z-score.

 

Criteri WHO per la definizione di Osteoporosi

  • Normale: T-score -1 DS o maggiore
  • Osteopenia: T-score compreso tra -1 e -2-5 DS
  • Osteoporosi: T-score minore di -2.5 DS
  • Osteoporosi stabilizzata: T-score minore di -2.5 DS +  la presenza di almeno una frattura

 

Il T-score < - 2,5 è stato scelto perché identifica una percentuale di pazienti sovrapponibile al “life-time risk” di frattura per una donna cinquantenne, in menopausa (40%).

 

MOC Vertebrale: si misura la media tra i valori ottenuti in L1, L2, L3, L4

MOC Femorale: si tiene conto del valore del Collo femorale, ottenuto da una media tra collo del femore sinistro e destro.

Il quadro osseo può essere anche molto diverso tra distretto vertebrale e distretto femorale.

  

Indagini Radiologiche

La densitometria ossea fornisce informazioni unicamente riguardo la densità minerale, non ci dà alcuna informazione riguardo la forma delle vertebre. Questo è un grosso limite poichè quando le ossa sono molto deformate la densitometria diventa meno sensibile.

E' pertanto importante valutare la morfometria vertebrale mediante l'esecuzione di una Radiografia (Rx) del rachide dorso-lombo-sacrale. La presenza di deformazioni o cedimenti somatici è un fattore prognostico negativo.

 

 Terapia

I pilastri della terapia per l’osteoporosi non farmacologica sono: calcio, vitamina D e alcalinizzazione delle urine.

 Calcio

C’è una enorme differenza di massa ossea tra una donna che abbia un adeguato apporto di calcio ed una donna che abbia un apporto inadeguato.

NB: l'effetto dell'adeguata assunzione di calcio dura per tutta la vita: è necessario assumere adeguatamente calcio sin dalla nascita.

  • Il bilancio calcico in condizioni normali prevede che le perdite obbligatorie renali (oltre quelle polmonari, cutanee e fecali) siano compensate da un equivalente flusso positivo di calcio intestinale.

 

L'apporto di calcio raccomandato è differente in base all'età e alle condizioni intercorrenti

  • nell'adulto l'apporto giornaliero raccomandato di calcio è di 1500 mg
  • una donna che allatta ad esempio, avrà un fabbisogno aumentato.

 

Gli alimenti maggiormente ricchi di calcio sono i latticini (parmigiano, latte, yogurt, mozzarella), la rucola , la frutta secca (mandorle, nocciole, noci), i carciofi. Il modo più semplice per assumere un adeguato apporto di calcio è bere acque minerali ricche di Calcio (l'acqua Ferrarelle ad esempio contiene 350mg/L di calcio).

 

 

Alcalinizzazione delle urine

Il ph acido stimola l'azione degli osteoclasti osteoclasti. Al fine di alcalinizzare le urine è necessario favorire l'assunzione di frutta e verdura e sfavorire le proteine.

 

Ruolo del Magnesio: la carenza di magnesio è associata ad una maggiore attività degli osteoclasti!

 

Vitamina D

Nonostante l’Italia sia il “Paese del sole”, paesi come Belgio e Norvegia hanno % di donne anziane con deficit subclinico di vitamina D inferiore alla nostra: questo è dovuto al maggior consumo di pesce di questi Paesi. La carenza di vitamina D comporta l'instaurarsi di iperparatiroidismo secondario

 

Stato Vitaminico D

  • Normale: >= 30ng/ml
  • Insufficiente: 12-30ng/ml
  • Carente: <12ng/ml

 

Nei bambini la carenza di vitamina D provoca Rachitismo: ritardo della crescita, allargamento delle epifisi delle ossa lunghe, deformità degli arti inferiori, scoliosi, gabbia toracica “bitorzoluta”, debolezza e riduzione del tono muscolare.

 

L’ipovitaminosi D è responsabile di aumentato rischio di:

  • rachitismo/osteoporosi
  • cadute (ridotta forza muscolare)

e queste altre condizioni, tuttavia ancora non dimostrate da studi controllati:

  • neoplasie (es. cancro del colon)
  • diabete di tipo I
  • malattie cardiovascolari/ipertensione
  • perdita dei denti
  • malattie autoimmuni (AR, LES, Sclerosi Multipla)

 

La Vitamina D negli alimenti:

L’80% del fabbisogno di vitamina D è garantito dalla irradiazione solare.  La Vitamina D e’ contenuta soprattutto nei grassi animali

  • Salmone fresco
  • Olio di fegato di merluzzo
  • Uova, latte, formaggio, burro

 

Altro problema degli anziani: l’anziano ha una capacità della cute di essere suscettibile di fornire il substrato della vitamina D, molto più ridotta del normale.

 

Farmaci

Esistono in commercio farmaci che agiscono soprattutto sul riassorbimento osseo e altri che agiscono anche sulla formazione.

  • HRT (=hormon replacement therapy = terapia sostitutiva): pur essendo una terapia molto efficace sull’osso, molti studi hanno dimostrato una maggiore mortalità per accidenti cardiovascolari; questo significa che la terapia estrogenica va fatta solo per periodi limitati.
  • Alendronato, Risendronato, Ibandronato, Raloxifene.
  • Teriparatide e Ranelato di Stronzio (agiscono anche sulla formazione).

 

Bifosfonati

I Bifosfonati sono una delle terapie di elezione dell’osteoporosi i quanto estremamente efficaci nel determinare una drastica riduzione del rischio di frattura.

Meccanismo d’azione:

  1. Si legano all’idrossiepatite e restano intrappolati nell’osso.
  2. Vengono rilasciati lentamente e localmente durante il riassorbimento dell’osso.
  3. Vengono dunque internalizzati all’interno dell’osteoclasta, andandone ad alterare la funzionalità e/o favorendone l’apoptosi.

 

Bifosfonati con Azotati (Clodronato)

L’accumulo del metabolita tossico dell’ATP induce l’apoptosi dell’osteoclasta.

 

Bifosfonati Azotati Alchilici (Alendronato, Ibandronato..)

Lavorano non tanto sull’apoptosi, quanto su una cascata enzimatica di alcune proteine che riducono la funzione dell’osteoclasta.

 

Bifosfonati Azotati Eterociclici (Risendronato, Zolendronato)

 

Gruppi Funzionati della struttura dei Bifosfonati

  • Entrambi i gruppi fosfonato agiscono come un “gancio osseo” e sono essenziali per il legame all’idrossiepatite (HAP) e all’interno dell’enzima FPPS
  • R1 è un gruppo OH- che si lega all’osso attraverso ioni Ca2+
  • R2 determina la potenza anti-riassorbitiva (↓funzione osteoclasta) e influisce sul legame con HAP

 

Alta o Bassa affinità all’osso – implicazioni cliniche teoriche

Poiché l’osso trabecolare è caratterizzato da un elevato turnover (6-8 volte più elevato rispetto all’osso corticale), è ipotizzabile che i BPs a più alta affinità per la HAP si concentrano prevalentemente a livello dei siti ossei caratterizzati da un elevato contenuto di osseo trabecolare (es. colonna).

La differente distribuzione potrebbe influenzare l’efficacia dei BP nei diversi siti ossei

 

Controindicazioni ed Effetti Indesiderati

  • I Bifosfonati sono controindicati in presenza di malattia da reflusso gastro-esofageo, ulcera gastrica e malattie gastriche
  • Tra gli effetti indesiderati sono inclusi: sanguinamento di varici esofagee, eruzione cutanea, intolleranza gastrica.
  • Il rischio di Osteonecrosi della mandibola in seguito ad assunzione di bifosfonati è estremamente basso (tra 1:10.000 a 1:100.000 persone trattate).

 

Ranelato di Stronzio (SR)

Agisce sul recettore sensore del Calcio. Lavora soprattutto stimolando l’osteoprotegerina (la quale si inserisce tra Rank e Rank-L a bloccarne l’effetto e favorisce gli osteoblasti).

Ha un’efficacia doppia: lavora sia sul riassorbimento dell’osso che sull’aumento di formazione (Stimolo osteoblasti!).

 

Teriparatide

È un farmaco che viene concepito e strutturato come derivato (modificazione) del paratormone.

  • Il paratormone stimola Rank e inibisce la proteogerina: quindi provoca un aumento del numero degli osteoclasti e del riassorbimento osseo e dunque del calcio sierico: ma qui si parla del paratormone umano, secreto continuamente!!
  • Se invece il paratormone sintetico viene dato una volta al giorno, il meccanismo è diverso: si ha un aumento del numero/funzione degli osteoblasti, un aumento della formazione ossea, della massa e della resistenza ossea!

 

Last modified on Giovedì, 13 Luglio 2017 16:10
Dr.ssa Russo Giovanna

Laureata con Lode in Medicina e Chirurgia presso l'Università degli Studi di Bologna, specializzanda in Medicina Fisica e Riabilitativa presso l'Università degli Studi di Milano. 

 

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